人体用医疗器械临床调查
第2部分：临床调查方案
1 适用范围
本标准为医疗器械临床调查的临床调查方案的指定提供要求。一个根据并遵守本标准的要求编写的临床调查方案将有助于优化一个临床调查的结果的科学有效性和重复性。
本标准不适用于体外诊断医疗期器械。
2 规范性引用文件
此欧洲标准包含注明日期或未注明日期的参考资料、其他出版物的条款。这些规范性引用文件被引用到文中适当的位置，而且在下面列出了所引用的条款所属的出版物。凡是注明日期的，只有包含在本欧洲标准里的这些出版物的修订版或版本适用。对于未注明日期的，出版物的最新版适用（包括修订版）。
ISO 14155-1 2003人体用医疗器械的临床调查-第1部分：一般要求
3 术语和定义
在ISO 14155-1：2003中提及的下列术语和定义适用。
3.1 最初端点
主要指示物测量或测定用来评估一项临床调查的最初目标
3.2 第二端点
除了最初端点，主要指示物测量或测定用来评估一项临床调查的某些其他目标
3.3 参加点
在招募后，一对象签署知情同意书并被当作研究群体的部分时的时间点
3.4 持续时间
在受调查的器械应用于对象后，对临床调查的器械效果的观察这一时间段
3.5 招募
确定可能适合参与该项临床调查的对象的过程
4 要求
4.1 总则
ISO 14155-1：2003的要求都适用。
4.2 临床调查方案（CIP）
该临床调查方案（CIP）应为主办者和临床调查员一起研制的文件。该临床调查方案（CIP）应被设计为按照目前临床知识和用于实现临床目标的实践来用于优化该研究结果的科学有效性和重复性。
该临床调查方案（CIP）应包括后续条款规定的信息。另外，如果所需要的信息被记录在其他文件里面，例如临床调查员手册或主办者的标准操作程序，这些文件应被引用到该临床调查方案（CIP）里以备所需。
在主办者认为4.3-4.10中规定的任何要求不适用、不相关或不正确的情况下，每次都要提供证明规定的信息的省略是有理的一个详细说明。
4.3 基本信息
4.3.1 临床调查方案的确定
该临床调查方案（CIP）及其任何修订版本都应说明该临床调查的名称和参考编号/代码。该临床调查方案（CIP）同样应包括一个版本号或期号和日期来保证它能追溯到其签署者（见4.3.7）。该临床调查方案（CIP）的每一页都应有该版本号。
4.3.2 临床调查员、主要临床调查员、协调临床调查员、调查中心/地点
该临床调查方案（CIP）应说明或提及指定的临床调查员、主要临床调查员、协调临床调查员的名字、联系地址和职务。该临床调查方案（CIP）应记录执行该临床调查的机构的名称和地址。如果其他设计病人管理的机构或个人可能影响该临床调查的有效性，则该临床调查方案（CIP）应提供它们的名字和联系地址，以及相关的测试和分析。
4.3.3 主办者
该临床调查方案（CIP）应说明该临床调查的主办者的名字和联系地址。
注：如果该主办者不居住在进行该项临床调查所在国家，根据国家或地方法律法规应提供该主办者在那个国家（那些国家）的代表的名字和联系地址。
4.3.4 监管安排
该临床调查方案（CIP）应说明在调查过程中应遵循的监管安排和源数据验证的计划范围。
4.3.5 数据和质量管理
如果合适，该临床调查方案（CIP）应描述或提及数据库管理、数据处理、源数据验证、数据存档的程序，质量保险的保留期限和其他方面。
4.3.6 临床调查的一个总体概述
该临床调查方案（CIP）应提供该临床调查的一个总结或概述。
注：可能有助于包括一个显示该临床调查的关键阶段或任何其他可能对该调查的执行有价值的信息。
4.3.7 临床调查方案的批准和同意
每个中心的主办者、协调调查者（若指定有）和主要临床调查者应同意该临床调查方案（CIP）及其任何修改版，并且通过签署一份核实的文件并注明日期来表示其批准和同意。
4.4 受调查器械确认和说明
该临床调查方案（CIP）应包括或谈及受调查器械的一个概述以及其预定用途。应提供下面的信息：
a) 器械的制造商，其模式或类型，包括软件版本和配件，如果有的话，允许充分识别和跟踪。如果该信息在编写该临床调查方案（CIP）时不是克制的，应提供一个有关如何在研究中或研究后达到可追溯性的说明；
b) 由制造商说明的器械的预期目的包括使用于拟议研究时的临床适应症和禁忌症以及预期适用的群体；
c) 对器械的描述包括可能与组织或体液接触的任何材料。这应包括任何药品的细节/详情，人体和/或动物组织或其衍生物，或其他生物活性物质；
d) 器械的安装和适用说明书应包括任何必要的储存和处理要求、在适用和任何预期再使用的准备（例如：灭菌），任何使用前安全性和性能检验以及任何使用后采取的任何预防措施，例如：处理/清除
e) 一个对受调查器械的使用所需的必要的培训和经验的总结;
f) 一个对器械使用涉及的必要的医疗/外科程序的描述。
4.5 初步调查和研究的理由
4.5.1 文献评审
该临床调查方案（CIP）应包含一个对相关科学文献和/或为公布的数据以及报告的严格评审，同时提供一份评审的文献列表。该评审应与受调查器械的预期目的和拟议使用方法相关。它同样应有益于相关端点和应考虑的干扰因素的确定，以及控制方法的选择和鉴定。
注：对文献评审和评价的指导/指南见EN ISO 14155 - 1:2003，附录A。
4.5.2 临床前检测
该临床调查方案（CIP）应应对在受调查器械上进行的临床前检测进行总结以鉴定其在人体对象的使用，同时对此检测的结果进行一项评价。该总结应包括或提及临床前实验数据，包括，如果适用，设计计算、体内测试、机械/力学和电气测试、可靠性检查的结果以及与器械功能相关的软件确认。同样要包括任何性能测试、体外试验、生物学试验和/或动物安全性测试的结果，包括测试的相关信息和这些测试的时间表。
注：对医疗器械的生物学评价的指导/指南见EN ISO 10993【6】。
4.5.3 先前的临床经验
该临床调查方案（CIP）应对从先前的与拟议调查相关的临床调查或临床应用得来的结果和/或有着相似特征的器械的相关经验进行总结，包括与受调查器械的使用的其他指示相关。这应包括一个对器械副作用和任何修改或反馈历史的分析。
4.5.4 器械风险分析和风险评估
该临床调查方案（CIP）应包括风险分析和评估的结果。应对风险评估所确定的，与器械本身和涉及使用的程序有联系的预期临床效益和风险的平衡进行描述。与并行医疗干预的可能相互作用应与对预期临床效益的声明一同列出。
这应包括一个对器械副作用和与受调查器械和4.5.3中描述的器械的安全性和临床性能相关的任何修改或反馈历史的分析。
注：风险分析和风险评估过程见EN ISO 14971【1】。
4.6 临床调查目标
该临床调查方案（CIP）应清楚标明临床调查和在调查中器械使用的群体的假设和目标，最初的和第二次的。
其中应包括适当的特别：
a) 需要验证的器械的要求和预期性能；
注1：其中可能包括在器械的预期目标中暗含的要求以及那些标签、说明书或促销材料注明的要求。
注2：应明确说明长期影响的测定是不是目前临床调查的目标的部分。（同样见4.7p））
b) 需要评估的风险和可预测的器械副作用；
c) 从临床调查得来的统计数据所接受或拒绝的具体假设。
4.7 临床调查的设计
注：该临床调查的科学完整性和从调查得来的数据的可信性完全取决于临床调查的设计。
该临床调查方案（CIP）应提供下列信息：
a) 一个对被执行的调查的类型（例如：比较双盲（试验者和受试验者都对有关试验无所知的），平行设计，带或不带控制组），以及选择理由的描述；
b) 对控制手段的讨论；
c) 一个对用以尽量减少或避免偏差的措施的描述；
d) 最初的和第二的端点，以及选择的理由；
e) 需测量的变量，以及选择它们来证明端点的达到的理由；
f) 评估、记录和分析变量的方法和时间；
g) 用来研究变量的评估的测试设备和用于监控设备维护和校准的安排；
h) 对象选择的纳入标准；
i) 对象选择的排除标准；
j) 参加点（见3.3）；
k) 一个对对象在调查中精力的程序的细节描述，以及在器械应用过程中或其持续期间适用的任何其他器械或药物的列表/清单；
l) 如果可能，对象退出或终止调查以及他们怎样解释的标准和过程，连同对象继续的过程；（同样见条款4.8f）和4.9）
m) 要求包括到临床调查中的对象的树立那个临潼需要用来包括该数量和使用的器械的数量的估计时间以及对这些数字的详细说明，（见4.8a））。在多中心调查中，应规定和说明每个中心包括的对象的数量。如果会影响到研究结果的有效性，应对每个中心包括的最小和最大数量进行考虑；
注：参与的时间不应和在不同时间参与对象有关的数据的混淆比较一样大。
n) 不良事件、器械副作用和/或输出的记录和调查程序；
o) 器械使用或其控制的时间以及在临床调查的对象身上停留的时间，以及对此的详细解释；
注：临床调查的持续时间应允许在足够用以表现器械性能的一个实际可行的测试的时间段的性能的证明，和允许在那个期间对任何相关器械副作用的识别和风险评估。
p) 任何可能损害输出或对结果的解释的已知的或可预见的因素。其中可能包括，例如：对对象基本特征、伴随药物、其他器械的适用，或对象相关因素，例如：年龄、性别或生活方式。应说明在临床调查中表明这些因素的方法，例如通过对象选择、研究设计（如分层随机）或统计分析等方法。
4.8 统计考虑
该临床调查方案（CIP）应包括对所用到的假设和统计设计、方法和分析过程的一个描述和详细解释说明。应包括：
a) 样本尺寸的选择原因，包括使用的重要性水平，试验的影响力和期望的退出率，连同对这些方面的详细解释说明；
注：特殊原因和样本尺寸可能适用于临床经验的前期阶段，例如：（系统）可行性研究；
b) 应用于调查结果的通过/失败标准；
c) 对一临时分析的规定，如果合适，以及从统计角度来讲的调查的终止标准；
d) 报告与原始统计计划的任何偏差的程序；（与原始统计计划的任何偏差应在该临床调查方案（CIP）或最终报告中进行描述和解释说明，如果合适）；
e) 在分析中包括的对象的选择标准，及其解释说明；
f) 解释说明所有数据的过程，连同缺失的、未使用的或伪造的数据的处理，包括漏失的和放弃的，连同从对假设的测试排除的特殊信息，如果相关。
4.9 与临床调查方案的偏差
任何与该临床调查方案（CIP）的偏差都应被记录下来，并对该偏差进行解释说明。应将偏差报告给负责分析偏差和评估其重要性的主办者。
任何对象从调查中退出或中止的原因应记录下来。如果该中止是因为安全问题或缺乏有效性，则该对象应尽可能继续该项调查；
注：相关时，应告知伦理委员会、主管部门或有关监管机构。
4.10 临床调查方案的修改
对该临床调查方案（CIP）的修改需要征得主办者和临床调查员的同意并被与对该修改的解释说明一起记录下来。偏差需要被评审以确定修改该临床调查方案（CIP）的需要或终止该项调查。
但是，当对临床调查员和中心的最初清单进行变更时（4.3.2），该清单不会在每次变更的时候进行正式修改更新；主办者会保留一份更新清单以备查阅。在提交最终报告时应同时提供一份所有中心和调查员的不可更改清单。
注：相关时，应告知伦理委员会、主管部门或有关监管机构。
4.11 不良事件和器械副作用
该临床调查方案（CIP）应包括：
a) 用于报告严重不良事件和严重器械副作用的紧急联系信息详情；
b) 可预见不良事件和器械副作用的细节信息，例如：严重/不严重，器械相关的/器械不相关的，其可能的发生率和用于其管理的可能方法；
c) 用于将严重不良事件和严重器械副作用报告给主办者、伦理委员会和监管机构的程序细节，根据适用规范，包括应报告的器械类型的详细说明书，器械相关的/器械不相关的，以及此类报告的时间。
4.12 调查的过早终止或暂停
该临床调查方案（CIP）应规定调查的过早终止和暂停的标准和安排。该标准应适用于整个临床调查或仅是一个或多个地点。
如果该临床调查涉及致盲技术，应对用于获取或打破代码的标准进行说明。
如果合适，该临床调查方案（CIP）应规定该主题后续要求遵守的一个过早终止或暂停。
4.13 出版政策
该临床调查方案（CIP）应规定该调查的结果是否会被用于出版或达到何种程度或在什么情况下该临床调查的结果会被提交以出版。
注：将所有结果提交以出版在科学刊物中是非常可取的。
4.14 案例报告表
作为所记录的所有信息的一张列表的案例报告表（病例报告表（CRF））为该临床调查方案（CIP）的实施提供了切实可行的手段/方法。该病例报告表（CRF）应反应还临床调查方案（CIP）的内容并明确该临床调查方案（CIP）相关的版本号。该病例报告表（CRF）及其任何修改版应有一个版本号并且每页都应标明研究号和数据被记录在该病例报告表（CRF）里面的对象的身份。当需要对该病例报告表（CRF）进行修改时，主办者应对该临床调查方案（CIP）进行评审以决定是对该临床调查方案（CIP）的修改是否是有必要的。
注：附录A给出了一份病例报告表（CRF）的内容指南。
附录A
（资料性附录）
病例报告表
病例报告表被制定用来执行该临床调查方案（CIP）和促进对对象的观察和根据该临床调查方案（CIP）记录在临床调查过程中的对象和器械数据。它们的存在方式可以是印刷、光盘或电子文件。该病例报告表（CRF）应反映该临床调查方案（CIP）并考虑受调查的器械的属性。在指定一个病例报告表（CRF）的过程中，应考虑相面的项目：
a) 调查的日期、地点和详细说明，包括该临床调查方案（CIP）的版本号；
b) 对象、参与日期、人口数据的确认；
c) 通过批号和/或序列号对医疗器械的识别；
d) 对有着任何伴随疾病的用受调查的器械进行治疗的对象的医疗诊断；
e) 对于并行程序措施和任何紧急情况的对象符合信息；
f) 相关的先前的药物和/程序；
g) 对象基本特征；
h) 伴随药物和/或程序；
i) 符合纳入标准/排除标准；
j) 根据该临床调查方案（CIP）的注明日期的临床或非临床发现；
k) 程序数据；
l) 器械适用过程中的对象评估和后续参与，注明日期；
m) 柏高的不良事件和器械副作用，注明日期；
n) 调查持续的结束日期；
o) 在调查持续的结束时临床调查员的签名。